Microbioma e comportamento

Traduzione a cura di Letizi Bernardi Cavalieri

That gut feeling

With a sophisticated neural network transmitting messages from trillions of bacteria, the brain in your gut exerts a powerful influence over the one in your head, new research suggests.

By Dr. Siri Carpenter

September 2012, Vol 43, No.

Se gli alieni dovessero piombare sulla terra scendendo dallo spazio e, per cercare di capire di che cosa siamo fatti, cercassero di schiacciare un uomo verso il basso, giungerebbero alla conclusione che noi siamo costituiti per lo più di batteri. In effetti, gli organismi unicellulari che popolano il nostro corpo, per lo più batteri, superano le nostre cellule di dieci volte, e la maggior parte di loro si insediano nel nostro intestino. L’intestino, a sua volta, si è evoluto grazie ad una rete neurale incredibilmente complessa (cervello enterico) in grado di sfruttare questo ecosistema batterico per il nostro benessere fisico e psicologico.

L’idea che i batteri brulicanti nel nostro intestino, noti complessivamente come microbioma, possano influenzare non solo l’intestino, ma anche la mente, “si è appena catapultata sulla scena”, come dice John Bienenstock, neuroimmunologo, MD, della McMaster University di Hamilton, nell’Ontario. Solo negli ultimi anni, la prova che il microbioma intestinale può influenzare lo sviluppo neurale, la chimica del cervello e una vasta gamma di fenomeni comportamentali, compreso il comportamento emozionale, la percezione del dolore le risposte sistema del sistema dello stress, è stata comprovata attraverso studi clinici di laboratorio compiuti sui roditori.

La ricerca ha trovato, per esempio, che modificando l’equilibrio tra batteri benefici e che causano le malattie nell’ intestino di un animale può cambiare la sua chimica del cervello e questo può portare quell’individuo a diventare sia più coraggioso o più ansioso. Il cervello, a sua volta, può anche esercitare una forte influenza sulla flora batterica intestinale, come molti studi hanno dimostrato, anche un lieve stress può far pendere pericolosamente la bilancia microbica dell’intestino, rendendo l’ospite più vulnerabile alle malattie infettive e innescando una cascata di reazioni molecolari che eccitano a loro volta il sistema nervoso centrale…

Questi risultati offrono la possibilità allettante di cercare di utilizzare una flora benefica, chiamata probiotici, che sono batteri buoni, utili quindi per trattare l’umore e i disturbi d’ansia, sia mediante la somministrazione di microbi benefici, o mediante lo sviluppo di farmaci che imitino le loro funzioni metaboliche. La nuova ricerca suggerisce anche nuove modalità di gestione gastrointestinali (GI), disturbi cronici che sono comunemente accompagnati da ansia e depressione, che oggi sappiamo  includono la presenza di un’ anormale flora intestinale.

È indubbiamente emozionante come queste indagini possano essere di aiuto, anche se la ricerca su come i batteri intestinali influenzano il benessere psicologico negli esseri umani è ancora agli albori. Per prima cosa, gli studi si sono quasi interamente limitati ai roditori. In secondo luogo, i ricercatori hanno appena iniziato a sondare come si verificano quegli effetti. Infine, correggere gli squilibri microbici nel trattamento della malattia richiede in primo luogo la definizione di ciò che costituisce il microbioma di un intestino sano, qualcosa che gli scienziati stanno ancora cercando di capire.

“Stiamo solo raschiando la superficie”, ha dichiarato il gastroenterologo Premysl Bercik, McMaster University, MD. ”Sicuramente i dati sugli animali suggeriscono che i batteri possono avere effetti profondi sul comportamento e la biochimica del cervello, probabilmente, attraverso molte vie.” Ma per districare i processi biologici e imparare ad applicare queste conoscenze al fine di migliorare la salute psicologica umana, ci vorranno molti anni.

La vita all’interno del nostro corpo

L’intestino umano è uno straordinario mosaico. Spesso definito come il “secondo cervello”, è l’unico organo a vantare un proprio sistema nervoso autonomo, una intricata rete di 100 milioni di neuroni incorporati nella parete intestinale. Questa rete neurale è così sofisticata che l’intestino continua a funzionare anche quando la via di conduzione neurale primaria tra intestino e il cervello: il nervo vago, è reciso. (Citando l’autonomia del sistema nervoso enterico e l’apparente infallibilità, il comico Stephen Colbert, ha una volta battezzato l’intestino: “il busto del papa”)

Alla nascita, qualsiasi intestino è sterile. Ma nel corso del tempo, l’intestino di ciascuno sviluppa un cocktail diverso e distinto di specie batteriche, determinato in parte dalla genetica e in parte da ciò che i batteri si nutrono e su quello dell’ambiente che ci circonda. I 100 trilioni di microbi che rendono il tratto GI il loro parco giochi sono fondamentali per la salute. I batteri intestinali regolano la digestione e il metabolismo. I batteri estraggono nutrienti dal cibo che si mangia e rendono biodisponibili le vitamine e gli altri nutrienti. I batteri programmano il sistema immunitario del corpo. I batteri costruiscono e mantengono integre le pareti intestinali, che protegge l’organismo da invasori esterni. E con la loro presenza, i batteri benefici creano una barriera nell’intestino contro i microbi dannosi e producono sostanze chimiche anti-microbiche che difendono l’ospite contro gli agenti patogeni.

I batteri intestinali producono centinaia di sostanze neurochimiche che il cervello usa per regolare i processi fisiologici di base, come i processi mentali quali l’apprendimento, la memoria e l’umore. Per esempio, i batteri dell’intestino producono circa il 95 per cento del rifornimento del corpo di serotonina, che influenza sia l’umore e l’attività Gastro Enterica.

Se si considera la multiforme capacità dell’ intestino di comunicare con il cervello, insieme con il suo ruolo fondamentale nella difesa dell’organismo contro i pericoli del mondo esterno, “è quasi impensabile che l’intestino non giochi un ruolo critico negli stati mentali”, dice il gastroenterologo Emeran Mayer, MD, direttore del  Center for Neurobiology of Stress presso l’Università della California, Los Angeles.

In effetti, una sequela di studi negli ultimi anni indica che l’importanza del microbioma dell’intestino va ben oltre la salute fisica; il microbioma ha anche il ruolo di giocatore-chiave nel collegamento intestino-cervello. In una dimostrazione evidente della potenza del cosiddetto “asse microbioma-intestino-cervello”, pubblicato in Gastroenterology  nel 2011, Bercik e colleghi hanno dato ad un tipo di topi (BALB /c, un ceppo di topi che sono in genere timidi e schivi), un cocktail di antibiotici, modificando così radicalmente la composizione dei loro batteri intestinali.

“Il loro comportamento è completamente cambiato”, dice Bercik. ”Sono diventati audaci e avventurosi.”

Il trattamento antibiotico in quel caso ha anche incrementato i livelli del fattore neurotrofico cerebrale (Brain-derived neurotrophic factor) (BDNF) nell’ippocampo. Questa neurotrofina è un  mediatore neurochimico che promuove connessioni neurali ed è un fattore importante per la memoria e l’umore. Il BDNF agisce su determinati neuroni del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico, contribuendo a sostenere la sopravvivenza dei neuroni già esistenti, e favorendo la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e delle sinapsi. Quando il regime antibiotico è stato interrotto, gli animali sono immediatamente ritornati al loro comportamento abituale, cauto, e la loro biochimica cerebrale è anche tornata alla normalità.

In un esperimento di follow-up, il team di Bercik ha rinchiuso due ceppi di topi nati e cresciuti in un ambiente sterile: i timidi topi BALB / c, e i topi svizzeri NIH, noti per IL loro comportamento esplorativo coraggioso. I ricercatori hanno poi colonizzato ogni gruppo di questi topi “germ-free” con i batteri dei topi del ceppo opposto. Il risultato di questo scambio microbico è stato inquietante: i topi BALB / c, normalmente inclini all’ansia sono diventati molto più esploratori intrepidi, mentre i NIH topi Swiss, tipicamente audaci, improvvisamente sono cresciuti più esitanti e timidi. I risultati, Bercik ha spiegato, sottolineano che, almeno nei topi di laboratorio, alcune caratteristiche apparentemente intrinseche sono guidate non solo dagli animali stessi, ma anche dai microbi che popolano l’intestino. Resta da vedere se il modello regge negli esseri umani, le cui viscere ospitano comunità microbiche più diverse, ha detto Bercik.

Non necessariamente bisogna prevedere un trapianto microbico su vasta scala per innescare il cambiamento comportamentale. L’aggiunta di un singolo ceppo batterico può anche cambiare il comportamento della cavia. In uno dei primi studi che dimostrano che l’aggiunta di un singolo batterio può influenzare il comportamento, il microbiologo Mark Lyte, PhD, della Texas Tech University Health Sciences Center e colleghi, hanno innestato una piccola dose del batterio patogeno Campylobacter jejuni, in una misura ridottissima, non sufficiente ad innescare una eventuale risposta immunitaria -in una soluzione salina ed hanno alimentato con quel batterio un gruppo di topi di laboratorio. I risultati, pubblicati nella Physiology and Behavior, nel 1998, ha mostrato che due giorni dopo, i topi che hanno consumato quei batteri sono stati più cauti nell’ accedere alle zone esposte di un laboratorio labirinto, un indicatore comune dell’ansia nei roditori, rispetto ai topi del gruppo di controllo.

Una speranza dai probiotici

Mentre i batteri nocivi possono incrementare l’ansia, diversi studi hanno dimostrato che i batteri benefici possono anche causare ansia nei topi inclini alla tranquillità. In uno studio del 2011 pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, per esempio, Bienenstock e colleghi hanno nutrito un gruppo di topi BALB / c con brodo addizionato con Lactobacillus rhamnosus, un batterio spesso propagandato per le sue qualità probiotiche. Invece i topi di un gruppo di controllo hanno ottenuto soltanto il brodo, senza l’addizione microbica. Dopo 28 giorni, i ricercatori hanno osservato i topi attraverso una batteria di test per rilevare segni di ansia o di depressione.

Rispetto ai topi del gruppo di controllo, quelli alimentati con Lactobacillus erano più disposti a entrare nelle aree esposte di un labirinto, presentavano anche meno probabilità all’atteggiamento rinunciatario e quando venivano sottoposti a “forced-swim test”  – un test che serve come analogo per studiare nei topi alcuni aspetti della depressione umana, bastava semplicemente sollecitarli. La dieta con probiotici ha anche attenuato negli animali le risposte fisiologiche allo stress nel test di nuoto forzato, facendo loro produrre livelli più bassi dell’ormone dello stress: il corticosterone. E nei topi alimentati Lactobacillus, alcune regioni del cervello hanno mostrato un aumento nel numero di recettori per l’acido gamma-amminobutirrico, o GABA-un neurotrasmettitore che disattiva l’attività neuronale, mantenendo sotto controllo l’ansia.

Molti ricercatori si sono chiesti se i batteri intestinali benefici potrebbero temperare l’ansia e la depressione che spesso accompagnano disturbi gastrointestinali come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e la sindrome dell’intestino irritabile (IBS). Bercik e colleghi hanno esaminato questa problematica in uno studio del 2010 pubblicato in Gastroenterology. In primo luogo hanno infettato i topi con un parassita per indurre una lieve ma cronica infiammazione intestinale. Oltre a causare l’infiammazione intestinale, questo trattamento ha soppresso i livelli di BDNF nell’ippocampo e ha causato nei topi comportamenti più ansiosi. Quando i topi sono stati poi trattati per un periodo di 10 giorni con il microbo benefico Bifidobacterium longum, il loro comportamento si è normalizzato, così come è avvenuto con i loro livelli di BDNF.

Come i batteri dell’intestino possono influenzare il cervello e il comportamento così profondamente? Un modo, alcuni studi lo indicano, è mediante la cooptazione del sistema immunitario, utilizzando le cellule immunitarie e le sostanze chimiche che le sintetizzano, per inviare i messaggi chimici al cervello. Ma nel 1998 lo studio di Lyte ha dimostrato che alcuni batteri possono indurre cambiamenti comportamentali anche senza scatenare una risposta immunitaria, suggerendo che altri canali di comunicazione intestino-cervello devono essere attivi. In altri studi, Bienenstock e altri hanno trovato che, almeno in alcuni casi, i batteri comunicano con il cervello attraverso il nervo vago: quando il nervo vago è reciso, gli effetti dei batteri intestinali sulla biochimica cerebrale, la risposta allo stress e il relativo comportamento, svaniscono. Tali risultati fanno non solo luce su come i batteri possono influenzare il cervello, ma anche il rapporto con altri lavori condotti sugli esseri umani che suggeriscono che la stimolazione vagale può essere usata come ultima risorsa nel trattamento della depressione. ”Questo apre l’idea che una volta che si riesca a conoscere come i batteri parlano del vago, potremmo essere in grado di simulare anche con nuove molecole i farmaci senza i batteri”, spiega Bienenstock.

Lyte, in Bio Essays, un documento del 2011, ha ipotizzato un “sistema di consegna” neurochimico dal quale i batteri intestinali, come i probiotici, possono inviare messaggi al cervello. I batteri intestinali causano e rispondono alle stesse sostanze neurochimiche, come il GABA, la serotonina, la noradrenalina, la dopamina, l’acetilcolina e la melatonina, neuromodulatori che il cervello utilizza per regolare l’umore e cognizione. Tali sostanze neurochimiche probabilmente consentono al cervello di sintonizzare il proprio comportamento sul feedback che riceve dall’esercito di batteri presenti nell’intestino. ”E perché no?” chiede Lyte. Dopo tutto, dice, considerando l’abbondanza di batteri che inondano l’intestino umano “Non avrebbe un senso che il cervello cercasse di tenere d’occhio l’intestino?” Ma esattamente come si svolga questa comunicazione (intestino-cervello) è una questione ancora aperta, comunque. ”Siamo davvero all’inizio nel cercare di capire questi collegamenti”, dice Lyte. Ciò che è chiaro già, dice, è che “si tratta di un ambiente molto interattivo, molto più di quanto ci aspettassimo, quando stavamo cercando di capire queste cose come sistemi autonomi”.

Processi di programmazione del cervello 

Alcune ricerche suggeriscono che l’influenza intestinale del microbioma sul comportamento inizia subito dopo la nascita, quando i microbi aiutano “la programmazione” di alcuni aspetti dello sviluppo del cervello, come la sua caratteristica personale risposta allo stress. In uno studio del 2004 pubblicato sull’ autorevole Journal of Physiology , il neuroimmunologo Nobuyuki Sudo, MD, della Kyushu University,  in Giappone,  ha scoperto che nei topi privi di contaminazione da germi patogeni, un breve periodo di reclusione, un fattore di stress comunemente usato negli esperimenti sui roditori, ha innescato una reazione esagerata da l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene(HPA), la rete neuroendocrina che regola la risposta fisiologica del corpo allo stress. In particolare, il team ha scoperto, che i topi privi di batteri hanno mostrato elevati livelli di due ormoni indicatori dello stress: il corticosterone e l’adrenocorticotropina.

Il gruppo di Sudo ha trovato che è possibile invertire in parte questa eccessiva risposta allo stress, ma solo all’interno di una breve finestra temporale, durante lo sviluppo iniziale. Quando i ricercatori hanno trapiantato campioni di feci da topi con normale flora intestinale nel colon di topi neonati privo di germi, o anche solo un microbo benefico, il Bifidobacterium infantis, a seguito di ciò le cavie hanno mostrato una normale risposta allo stress dell’asse HPA. Ma se il trapianto fecale è stato ritardato oltre lo svezzamento, gli animali hanno continuato ad avere una risposta esagerata allo stress.

Studi successivi hanno fornito ulteriori prove che l’esposizione precoce ai normali batteri intestinali è importante per lo sviluppo del cervello e del comportamento. In uno studio del 2011 pubblicato nel Proceedings of National Academy of Sciences, il neuroscienziato Rochellys Diaz Heijtz, PhD, del Karolinska Institute in Svezia e colleghi, hanno scoperto che il gruppo di cavie privo di germi, è stato più attivo e più disposto ad esplorare le aree esposte di una labirinto rispetto ai topi che avevano una normale flora intestinale. Come gruppo di Sudo, Heijtz ei suoi colleghi sono stati in grado di cancellare le differenze di comportamento dopo un trapianto di normali batteri intestinali nei topi germ-free, ma solo se hanno proceduto con quel criterio, prima dello svezzamento; questo dato ha indicato che vi è una finestra temporale “critica” per l’acquisizione dei batteri intestinali in modo che il microbioma conquistato diventi in grado di ristabilire modelli normali di comportamento nell’animale ospite.

Una strada a doppio senso

Proprio come batteri intestinali influenzano il cervello, il cervello può anche esercitare una profonda influenza sul microbioma intestinale, con effetti di feedback sul comportamento. Numerosi studi, per esempio, hanno dimostrato che lo stress psicologico sopprime batteri benefici. In uno studio del 2004 nel Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition , integrativo immunologo Michael Bailey, ora presso la Ohio State University e colleghi, presso l’Università del Wisconsin-Madison, ha scoperto che le scimmie neonate le cui madri erano state spaventato da rumori forti durante la gravidanza hanno avuto nel microbioma un numero inferiore di batteri lattobacilli e bifidobatteri

I risultati si estendono anche agli esseri umani. Nel 2008, i ricercatori guidati dallo psicologo Simon Knowles, PhD, della Swinburne University of Technology in Australia, hanno scoperto che durante la settimana degli esami, i campioni di feci degli studenti universitari contenevano meno lattobacilli che avevano durante i primi giorni del semestre relativamente sereni. Lo stress incide sul microbioma.

In uno studio del 2011 condotto sui topi che è stato pubblicato in Brain, Behavior, and Immunity, Bailey, Lyte e colleghi hanno esaminato in che modo lo stress indotto produca cambiamenti al microbioma intestinale influenzi la salute. Hanno riferito che la condivisione di una gabbia con topi più aggressivi -a “disgregazione sociale”, questo vissuto stressogeno ha  ridotto i batteri benefici, ha diminuito la diversità complessiva del microbioma intestinale, e ha promosso la crescita eccessiva di batteri nocivi, rendendo gli animali più suscettibili alle infezioni e causando infiammazione dell’intestino.

In uno studio di follow-up, Bailey e colleghi hanno scoperto che dando antibiotici ad ampio spettro per eliminare batteri intestinali ai topi ha impedito allo stress di causare infiammazione. Allo stesso modo, hanno trovato che i topi germ-free, inoltre, non hanno mostrato infiammazione indotta da  stress, ma quando i topi germ-free sono stati colonizzati da una popolazione normale di batteri, lo stress ha causato l’infiammazione intestinale anche in loro.

“Dopo tutti questi esperimenti, siamo davvero sicuri che questi batteri intestinali stiano giocando un ruolo nell’incremento dell’infiammazione indotta da stress”, ha spiegato Bailey.

Cambiamenti indotti dallo stress nel microbioma possono a loro volta influenzare il cervello e il comportamento. Alcuni studi suggeriscono che le molecole difensive dell’intestino prodotte durante l’infezione, chiamate citochine infiammatorie, interrompono la neurochimica del cervello e rendono le persone più vulnerabili all’ansia e alla depressione. Bercik ritiene che il processo può aiutare a capire perché più della metà delle persone con disturbi gastrointestinali croniche come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) siano anche afflitti da ansia e depressione.

Riconoscendo che la comunicazione tra il cervello e l’intestino è bidirezionale è utile anche per puntare verso nuovi modi di trattare sia i sintomi fisici della malattia intestinale che dei disturbi psicologici che sono così spesso presenti in questi soggetti. Bercik suggerisce che riuscire a mantenere l’ansia e la depressione sotto controllo, può migliorare l’infiammazione nell’intestino, e anche trattare l’infiammazione nell’intestino può migliorare l’umore, modificando la biochimica del cervello.

Ma prima che i medici possano catalogare e sequenziare tutti i batteri intestinali utili per il trattamento di alterazioni fisiologiche o psicologiche, è necessaria molta più ricerca. Nonostante l’intenso interesse sui benefici che i batteri intestinali possano avere per promuovere il benessere psicologico, pochi studi hanno sondato tali effetti nei soggetti umani. In uno di questi studi, pubblicato sul British Journal of Nutrition nel 2011, i ricercatori hanno scoperto che una integrazione di 30 giorni di batteri probiotici (un mix di Lactobacillus helveticus e longum bifidobatteri) ha portato alla diminuzione di ansia e depressione nei volontari sani.

Nel tentativo di capire meglio come i batteri intestinali influenzano l’attività del cervello umano, Mayer e il suo collaboratore, Kirsten Tillsch, MD, gastroenterologo dell’UCLA, hanno appena completato uno studio di neuroimaging che esamina gli effetti dei probiotici sulle attività cerebrali nei soggetti volontari sani. Mayer non ha declinato in dettaglio i risultati dello studio, in quanto non è stato ancora pubblicato, ma ha anticipato che i risultati hanno rivelato un effetto “osservabile” sulle attività del cervello dei volontari, mentre visualizzavano stimoli emozionali neutri o negativi.

Da parte sua, Bercik e i suoi collaboratori hanno deciso di studiare se e come batteri intestinali influenzano l’umore e la funzione del cervello nei pazienti affetti da sindrome dell’intestino irritabile che hanno anche la depressione e l’ansia. Ora stanno arruolando pazienti per uno studio esplorativo che esaminerà l’effetto del probiotico Bifidobacterium longum su una serie di indicatori, tra cui l’umore, la funzione del cervello e la biochimica cerebrale. Essi sperano di avere i risultati entro la fine di quest’anno.

Perché gli studi sui batteri intestinali dei pazienti diventino produttivi al fine di curare la depressione o l’ansia, siamo ancora probabilmente lontani. Eppure, gli scienziati che stanno inseguendo questa linea di ricerca sono sempre più convinti che per comprendere appieno le nostre emozioni e i nostri comportamenti, abbiamo bisogno di studiare l’intestino tanto quanto il cervello.

Siri Carpenter, PhD, è uno scrittore di Madison, Wisconsin

http://www.apa.org/monitor/2012/09/gut-feeling.Aspx
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