Microbiota e obesità

Ruolo del microbiota nello sviluppo dell’obesità

Il sovrappeso e l’obesità aumentano il rischio di contrarre una serie di malattie. In particolare: le malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2, la dislipidemia, la morte prematura, la steatosi epatica non alcolica, così come anche diversi tipi di cancro.
Circa 1,7 miliardi di persone nel mondo sono in sovrappeso, in particolare nei paesi sviluppati. Gli sforzi delle ricerche attuali sono concentrati sul ruolo del microbiota intestinale e sui fattori ambientali che possono influenzare l’assorbimento energetico.
Gli studi hanno confermato che esiste un profilo specifico del microbiota nei soggetti obesi.
Le ricerche si concentrano ormai da tempo sulla composizione della flora intestinale (MICROBIOTA) nel tentativo di comprendere meglio le cause dell’obesità e per tentare di sviluppare nuovi metodi per la sua prevenzione e per il trattamento. L’alterazione della composizione del microbiota può “attivare” una predisposizione all’obesità e ad altre malattie metaboliche attraverso diversi meccanismi:
1) un aumento della permeabilità intestinale con conseguente infiammazione metabolica;
2) un maggior accumulo energetico dalla dieta;
3) una compromissione della sintesi degli acidi grassi a catena corta;
4) l’ alterazione del metabolismo degli acidi biliari e conseguente attivazione dei recettori individuati come target per i disordini dell’omeostasi degli zuccheri e dei lipidi.

Alimenti prebiotici e probiotici specifici hanno funzioni fisiologiche che contribuiscono alla salute della flora intestinale, al mantenimento di un peso corporeo sano e al controllo dei fattori associati all’obesità attraverso i loro effetti sui meccanismi che controllano l’assunzione del cibo, il peso corporeo, la composizione della flora intestinale e l’attivazione dei processi infiammatori.

È ormai assodato che l’effetto combinato dei fattori genetici e dei fattori ambientali, compresa l’adozione di modelli alimentari non sani e un’elevata sedentarietà, tipici dell’attuale società, spiegano la dilagante epidemia di obesità. Tuttavia recentemente sono stati messi in evidenza ulteriori fattori coinvolti nello sviluppo dell’obesità: il nesso con l’insorgenza della sindrome metabolica, che introduce al diabete mellito di tipo II, e la presenza di una disbiosi della flora intestinale.

Il corpo umano infatti non è solo un gruppo complesso di organi ed apparati, ma contiene anche più di 500 diverse specie di microrganismi che accompagnano l’uomo dalla nascita fino alla morte. L’essere umano è il frutto di una simbiosi stabile tra due sistemi autonomi: il macrorganismo (dell’ospite, cioè l’uomo stesso) e i microrganismi simbionti che sono evolutivamente adattati alla vita negli organismi umani, in un rapporto simbiotico di relazioni reciprocamente vantaggiose. Durante l’evoluzione della specie, questa simbiosi tra ospite umano e la sua microflora è costantemente migliorata, con conseguente trasformazione di quella microflora, costituita da un gran numero di cellule microbiche, il cui numero è 1-3 volte superiore al numero delle stesse cellule del corpo umano. Questo “organo” ha una vasta gamma di funzioni che sono di vitale importanza per tutto l’organismo.
I microrganismi che sono stati sistematicamente rintracciati nelle persone considerate sane, con un microbiota normale, rappresentano l’insieme delle popolazioni microbiche nei singoli organi ed apparati. E debbono essere in determinati rapporti qualitativi e quantitativi per costituire un microbiota SANO, perché soltanto così supportano l’organismo ospitante nelle sue funzioni biochimiche, metaboliche e nel suo equilibrio immunitario, necessario per il mantenimento della salute.
La parte più studiata del tratto digestivo, relativo alla microflora presente, è il colon che si caratterizza per una grande varietà di microrganismi. Le specie dominanti di microflora obbligati sono asporigeno gram-positivi e gram-negativi anaerobi saccarolitici: Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibacterium, Bacteroides.

Composizione di una flora intestinale alterata nell’obesità

meccanismo che collega la flora alterata all’obesità


Prove recenti suggeriscono che la flora intestinale è coinvolta nel controllo del peso corporeo, nell’omeostasi energetica e nell’innesco dell’infiammazione, e quindi svolge un ruolo nella fisiopatologia dell’obesità. L’utilizzo di alimenti prebiotici e la supplementazione con probiotici svolgono un ruolo molto interessante perché è stato dimostrato come questi modificano la composizione della flora intestinale e come influenzano la ricerca di un determinato cibo, modulando l’appetito, regolando il peso corporeo e la composizione dei grassi corporei. Questi “batteri amici” regolano le funzioni metaboliche attraverso specifici percorsi gastrointestinali e la modulazione delle comunità batteriche intestinali.
Così, la flora intestinale può essere considerata come il fattore ambientale che modula lo sviluppo dell’obesità. È stato dimostrato che l’esposizione prolungata ad una dieta ricca di grassi ha cambiato significativamente la composizione della microflora nel colon, portando ad una riduzione dei livelli di Bifidobacterium e Lactobacillus che sono i batteri noti per la loro produzione di molti effetti fisiologici positivi (ad esempio questi batteri migliorano la funzione di barriera della mucosa intestinale) e aumentando invece i livelli di Firmicutes e Proteobacteria (che fanno parte delle specie patogene che colonizzano l’intestino). Diversi studi hanno dimostrato la diminuzione dei Bacteroides (phylum Bacteroidetes) e l’aumento di Bacillaceae, Clostridiaceae e altri rappresentanti del phylum Firmicutes. Sembrerebbe anche che l’intestino delle persone obese sia fortemente abitato da Archaea, composto principalmente da batteri produttori di gas metano. Altri batteri come le Prevotellaceae aumentano l’assorbimento dei polisaccaridi e di conseguenza questo si traduce in un maggiore assorbimento calorico da parte degli individui obesi.
L’importanza delle modifiche nel microbiota, nelle condizioni di obesità, è confermata da numerosi studi sugli interventi probiotici.

L’analisi degli studi clinici ha dimostrato che almeno 15 diversi ceppi di Lactobacillus e due ceppi di Bifidobacterium non influenzano singolarmente il peso corporeo, la massa grassa, il metabolismo del glucosio, i marker infiammatori, e i livelli di colesterolo nel plasma. Inoltre, nessun singolo ceppo ha tutti questi effetti su diversi modelli di obesità. La combinazione di due ceppi specifici di Bifidobacterium con un Lactobacillus, nello studio pubblicato su Nutrition Journal il 16 aprile 2016, non ha influenzato l’indice di massa corporea e l’indice Lee. Invece la somministrazione di questi ceppi ha fortemente ridotto i lipidi nella massa grassa e nel siero e ha migliorato l’attività ormonale del tessuto adiposo, dimostrando così l’effetto combinato più pronunciato sull’obesità rispetto agli effetti dei singoli ceppi.

Flora intestinale e obesità: percorsi e meccanismi di interazioni
I riflettori degli scienziati sono tutti centrati sui meccanismi che sottostanno allo sviluppo dell’obesità e sull’influenza del microbiota sull’obesità.
La causa più frequente che porta allo sviluppo dell’obesità è uno squilibrio, uno sbilanciamento tra apporto energetico e dispendio energetico. In questo processo complesso però sono coinvolti sia la predisposizione genetica, che i fattori ambientali, che lo stile di vita. I recenti progressi nella tecnologia di sequenziamento hanno identificato il microbiota intestinale come un fattore ambientale capace di influenzare il metabolismo di tutto il corpo. La flora intestinale influenza il bilancio energetico, lo stato d’infiammazione e le funzioni della barriera intestinale, così come l’assunzione di cibo e la disregolazione dei segnali portano ad un aumento del peso corporeo.

Microbiota intestinale, acidi grassi a catena corta ed accumulo energetico ricavato dalla dieta
Un ruolo importante della microflora intestinale è la sintesi di varie molecole. Per esempio, la microflora produce una vasta gamma di vitamine (C, B, acido folico e niacina), produce aminoacidi essenziali e facilita il loro assorbimento. La flora promuove inoltre un migliore assorbimento del calcio e della vitamina D. Una flora normale del corpo umano partecipa al metabolismo di proteine, carboidrati, lipidi e acidi nucleici; rompe la cellulosa; rifornisce l’epitelio con i substrati di gluconeogenesi e lipogenesi; e stimola la motilità intestinale.
La flora intestinale che digerisce i carboidrati complessi nella dieta e produce molti monosaccaridi e acidi grassi a catena corta (SCFA) come acetato, propionato e butirrato, che sono una fonte di energia importante e la nutrizione dell’epitelio intestinale. Inoltre, i microbi intestinali migliorano la barriera intestinale e aiutano ad eliminare i potenziali patogeni.

L’immunità innata e l’infiammazione metabolica
L’epitelio intestinale è la più grande superficie del nostro corpo che è esposta al “dialogo” con i microbi intestinali. Il sistema immunitario innato dell’intestino è uno dei fattori più importanti coinvolti nell’interazione tra microflora e ospite. Questa simbiosi è indispensabile per la distruzione dei microrganismi patogeni, mentre allo stesso tempo promuovere la tolleranza dei commensali, creando nicchie ecologiche per batteri simbiotici utili e costantemente associati ai microrganismi intestinali.
Questi risultati dimostrano direttamente che la modulazione del sistema immunitario è integrata con alcuni recettori specifici presenti nell’intestino e sostengono la tesi emergente che la flora intestinale contribuisca all’ infiammazione e all’innesco di malattie metaboliche (Fig. 2).

Aumento della permeabilità intestinale


Il risultato dell’interazione delle cellule epiteliali intestinali con la microflora fisiologica simbiotica forma la barriera intestinale, costituita da uno strato di molecole di muco IgA, da cellule immunitarie, microcolonie di batteri, enzimi e metaboliti di microrganismi nell’ospite. Questa barriera è indispensabile per chiudere i recettori specifici dell’epitelio alle cellule viventi della microflora nociva e alle sue tossine.
Oggi c’è un crescente interesse per la flora intestinale e per lo strato di muco intestinale presente nell’obesità e nelle malattie associate. Diversi studi hanno confermato questa interazione, tra cui uno studio recente dimostra come un’architettura intestinale alterata abbia alla base un’alterata composizione intestinale del microbiota, con l’aumento del phyla Bacteroidetes e Firmicutes.
Lo strato di muco non coinvolge soltanto l’architettura intestinale, ma svolge anche un ruolo nella regolazione della composizione della flora intestinale e nell’infiammazione intestinale. Ciononostante i meccanismi fondamentali che collegano muco intestinale con flora intestinale non sono ancora completamente chiariti.
Alcuni ceppi batterici, come akkermansia muciniphila, migliorano la difesa della mucosa contro i microrganismi patogeni aumentando la produzione di mucina e la secrezione di peptidi antimicrobici.

Cross-talk tra flora intestinale e il sistema endocannabinoide


Il sistema endocannabinoide è un complesso sistema endogeno di comunica¬zione tra cellule. Esso è composto da recettori cannabinoidi, dai loro ligan¬di endogeni (gli endocannabinoidi) e dalle proteine coinvolte nel metabolismo e nel trasporto degli endocannabinoidi. Questo sistema è di grande importanza per il normale funzionamento dell’organismo.
Il sistema endocannabinoide è un costituito da un complesso di diversi lipidi bioattivi, enzimi e diversi tipi di recettori.
Diversi studi hanno confermato che il sistema endocannabinoide svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi energetica e nel controllo del metabolismo lipidico e glucidico a vari livelli. L’obesità è associata ad un’iperattività del sistema endocannabinoide, a seguito di una disregolazione che è caratterizzata sia da un aumento dei livelli del sistema endocannabinoide e dalla diminuzione dei livelli di enzimi. Questa disregolazione conduce ad un apporto energetico sbilanciato, contribuisce all’accumulo di grasso intra-addominale eccessivo ed è associato allo sviluppo di alterazioni metaboliche osservate nell’ obesità e del diabete di tipo 2.
In un recente studio, Cani e associati, hanno dimostrato che la flora intestinale modula il tono intestinale del sistema endocannabinoide.

Alterati acidi biliari nel metabolismo e attività BSH (attività idrolasica dei sali biliari)
Gli acidi biliari sono un prodotto derivato dalla demolizione delle molecole di colesterolo ad opera del fegato. Questi acidi biliari primari, chiamati colico e chenodesossicolico, confluiscono nella cistifellea (o colecisti, piccolo organo a forma di sacchetto posto tra fegato, pancreas e duodeno) dove diventano il principale costituente della bile.
Nella bile questi acidi, che diventano “sali”, vengono definiti coniugati perché si legano ad aminoacidi come la glicina e la taurina e per questa ragione prendono il nome di acido glicocolico, taurocolico, glicodesossicolico, taurodesossicolico. Gli acidi e i sali biliari, sono sostanze sintetizzate dal corpo per promuovere e completare il processo metabolico, soprattutto intervengono nella digestione dei lipidi, che provvedono a scindere in sostanze più semplici.

Meccanismo di sintesi degli acidi biliari

Figura.3
Meccanismo di regolazione della sintesi degli acidi biliari. Impatto della flora intestinale

Questo studio conferma che il sito principale di protezione della segnalazione degli acidi biliari contro l’accumulo dei lipidi si trova nel fegato e non nell’intestino.
Gli acidi biliari hanno un’attività batteriostatica e una dieta arricchita con grassi cambia la composizione degli acidi biliari, che influenza le condizioni per l’ambiente microbico intestinale e provoca disbiosi. Lo studio dimostra come modificando il metabolismo degli acidi biliari la flora intestinale può contribuire indirettamente alla patogenesi della sindrome metabolica.
L’intervento con probiotici per la ricomposizione flora sana può essere un promettente intervento per il trattamento dell’obesità.

Conclusioni
Lo studio descrive i meccanismi che sono alla base del collegamento esistente tra composizione del microbiota intestinale e i processi metabolici che creano obesità nell’organismo ospite. Una microflora alterata può costituire un fattore ambientale nello sviluppo dell’obesità. Uno dei collegamenti osservati tra la disbiosi e l’obesità è l’inibizione dell’ attività della fasting induced adipose factor: (fattore adipocitico indotto dal digiuno), questa inibizione conduce alla soppressione dell’inibitore della lipoprotein lipasi (LPL) e all’accumulo di trigliceridi nel tessuto adiposo. Anche i livelli di protein Kinasi epatica e muscolare risultano ridotti. Risulta diminuito l’assorbimento di vitamine e dei composti biologicamente attivi, c’è una produzione ridotta di acidi grassi a catena corta, risultano aumentati i fattori di infiammazione, la permeabilità intestinale e l’endotossemia, c’è un metabolismo alterato del sistema degli endocannabinoidi, che a sua volta disregola i livelli plasmatici lipopolisaccaride (LPS) e la permeabilità intestinale. La supplementazione con probiotici si propone come una strategia promettente nel trattamento dei disturbi metabolici e della causa dell’obesità, ripristinando la composizione della flora e mantenendo una microflora corretta per la salute umana attraverso diversi meccanismi.

Nutr J. 2016 Apr 23;15(1):43. doi: 10.1186/s12937-016-0166-9.
Pathophysiological role of host microbiota in the development of obesity.
Kobyliak N1, Virchenko O2, Falalyeyeva T2.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27105827
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